挑戰PD-L1陰性:白全生物推動世界首創免疫檢查點抑制劑研發

眾所周知，治療一直是醫學界的熱門研究領域?；谌梭w自身免疫系統進行抗癌研究是一種前沿有效的抗癌策略。無論是教育免疫細胞靶向攻擊癌細胞，還是去除癌細胞免疫逃逸的偽裝（免疫檢查點），這一切都離不開目標。然而，具有明確作用機制的目標已成為士兵們必須競爭的地方。流行目標的藥物研究嚴重同質化，只有免疫檢查點PD-1臨床注冊的抑制劑藥物在臨床注冊。

同質化研究背后是資源分配不均勻，白泉生物學創始人徐杰嘆了口氣：目前，治療仍有巨大的臨床需求，應該有更多的資源投資于缺乏有效干預的靶點研究，而不是聚集在那些已經臨床驗證的成熟靶點急于做更多類似的藥物。

徐杰博士曾在三甲醫院做過外科醫生，接觸過很多患者，感觸頗深。他告訴動脈網，大多數患者仍然缺乏有效的治療方法。對于這些患者來說，如果開發出的新藥能有效覆蓋更多的人，對臨床實踐來說是非常有意義和有價值的。這也成為徐杰博士后來從研發(研發)棄醫的心之一。同時，徐杰博士多年來一直深入研究微環境調控和免疫逃逸機制，并在NatChemBiol、NatBiomedEng、JNCI、GUT、CancerRes、NatureCommun、CellChemBiol、CellRep、Oncogene權威期刊發表多篇論文，受邀編輯Springer出版的英文書《RegulationofCancerImmuneCheckpoints》全球發行。

已上市的PD-1/PD-L1從抑制劑的角度來看，雖然藥物的臨床響應率較低，但對少數患者來說著，使其越來越接近一線治療。這給徐杰博士帶來了很多啟示。

參與胎盤免疫豁免PD-1/PD-L1該通道被用來掩蓋新的抗原，這構成了PD-1抗體有效治療的生物學基礎。徐杰博士想，如果還有和諧PD-1相當甚至更強的靶點，那么很可能來自更強的免疫豁免器官?！?/p>

經過深入研究，徐杰博士的團隊發現了睪丸免疫豁免機制在免疫逃逸中的重要作用。睪丸的主要功能是產生精子和合成雄激素，精子發生在人體免疫系統建立后。當精子發生時，生殖細胞合成許多免疫原蛋白。然而，這些生殖細胞抗原并不誘導睪丸中的免疫反應，主要是由于睪丸特殊的免疫環境。

免疫豁免是指身體某些部位對外部抗原和自身抗原的免疫反應較弱，以防止免疫反應引起的組織損傷和功能障礙。除男性睪丸外，身體的免疫位置還包括懷孕期間的大腦、眼睛和子宮。

有了這樣的研究，徐杰博士有了轉化研究成果的想法。原始的科學發現就像種子一樣，種子的發芽與沃土政策、資本和團隊的合作和支持是分不開的。事實上，我國對科研成果轉化的政策支持已經相當完善。徐杰博士嘆了口氣，上海作為醫學創新研發轉型的熱點，在實施國家加快創新驅動發展戰略方面也處于領先地位。大學不僅有成熟的科研轉型機制，而且市產業基金也為項目的實施提供了強有力的支持。

柏全生物公司的一張圖片：BioTroy名字寓意

抗癌藥物的研發是由深刻的生物洞察驅動的

目前，柏全生物形成了獨特的FIC模式研發團隊：科學創始人專注于原始科學發現，公司的運營和研發由具有多年生物制藥行業經驗的專家負責。研究與頭發相輔相成，學習與使用有機結合，通過密切合作形成高效的團隊。以首席研發運營官為代表的核心團隊在抗體發現、質量控制、臨床前研究等領域擁有20多年的生物制藥行業經驗，領導多家單克隆抗體、蛋白質等生物制藥行業CMC。

徐杰博士團隊發現的新免疫檢查點是IT1，跨膜蛋白配體在正常生理狀態下表現普遍較高IT1主要表現在睪丸的豁免器官中。通過柏全生物對IT1深入研究，發現IT1通過誘導細胞外區結構域CD3抑制變化T細胞的初始活化在睪丸免疫豁免和免疫逃逸中起著重要作用T因為細胞的剎車角色。IT1是CD3徐杰博士團隊提出了第一個被發現的自然配體，名稱CD3L1（CD3ligand1）或更能代表其功能。

與PD-L1表達高度互斥意味著IT1靶向拮抗劑可以治療那些不被治療的人PD-1/PD-L1通過抑制劑適應癥覆蓋的潛力IT1部分乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、直腸癌等實體瘤，以及白血病、淋巴瘤等血液瘤，適應癥廣泛。

靶向IT1研發拮抗劑的另一個關鍵點在于，如何避免拮抗劑對人體睪丸產生副作用？許杰博士回應，柏全生物采用大分子單克隆抗體，這降低了藥物分子透過率，能保證拮抗劑不直接接觸到睪丸內的靶點。許杰博士補充，將在臨床前藥效和毒理研究中進行充分探索，明確安全且有效的劑量。

根據柏全生物現有的臨床前研究數據，IT1單抗能有效抑制動物模型中的生長，靶點安全性已經存在IT1驗證了消毒模型和給藥動物的預毒理分析。

同時，基于免疫豁免的研究思路，柏全生物也以免疫豁免為基礎進行了有針對性的布局SEMG2靶點新靶點的臨床管道和臨床管道BT103-105管道。徐杰博士表示，該公司對免疫豁免和免疫逃逸的共同特點是在正常組織中的強大作用和有限的表達。這些特點表明，這些目標可能成為下一代免疫檢查目標，具有更好的安全性和有效性。白泉生物通過構建目標和表面水平的堅實專利障礙，實現了源頭創新研發帶來的巨大醫療價值?？纯春Ｍ釶D-1默沙東和百時美施貴寶仍在市場上WO2006121168A1在同族專利的保護下（前者支付高額和解費）的獨家商業權益，這種全球靶點獨家開發將成為中國科學積累扎實、專利壁壘高的創新藥物研發企業追求的最高目標。

2021年9月，白泉生物完成了由上海生物醫學基金牽頭、加速器牽頭的數千萬天使輪融資，近期正式啟動新一輪融資，主要用于推進其核心管道BT102（靶向IT1）和BT101（靶向SEMG2）臨床申報。